関東インカレ女子10000m競歩３位入賞！

関東インカレ最終日。前日に男子が埼玉医大生として初出場を果たしたが、この日は女子が初出場。もっとも２年の岡部は昨年９月の日本インカレに出場しているので、インカレ初出場というわけではないが・・・。
日本インカレでは９位とあと一歩で入賞を逃している。今回の関東インカレは実力からいけば３位入賞行けるはず。まさか４位はとってくれるなよ、と思っていた。

レースは立教大の岡田選手は別格として、国士舘大の鳥羽選手と２位争い。この鳥羽選手こそが日本インカレで最後岡部を抜き去った因縁の相手。今回も好勝負を繰り広げたが、冬に20kmを２レース行った疲労が出たのか、４月からの医学部実習で練習不足だったか、残念ながら今回も敗れて３位ということになった。しかししっかり粘って表彰台を確保。初出場初入賞の快挙を成し遂げてくれた。

僕はといえば、たいへん無念ながら当日は大学病院で当直。レースを見ることも声をかけることもできなかった。Twitterでの実況中継だけを頼りに、手に汗握ってiPhoneを見つめていただけ。
まあ監督がいなくても選手はちゃんと競技できるという当たり前のことがわかった一日だった。

関東インカレに初出場者〜めでたし

埼玉医大に赴任して監督を仰せつかって７年目。やっと関東インカレ初出場者が出た。医学科２年の中山雄太君。昨年９月の関東医科大学陸上で22秒00と標準記録を突破し、19日の男子２部200m予選に出走した（写真一番左の８レーン）。
残念ながら向かい風にあおられて記録的にも難しく、準決勝に進むことはできなかったが、まずは記念すべき第一歩。中山君自身も素質に恵まれた魅力的なスプリンターだけに２〜３年後の入賞を本気で目指してもらいたい。
来年はぜひ男子個人３種目での出場を狙いたいところ。

ヤーズの血栓症リスクは他のOCとかわらないのか

エチニルエストラジオールの含有量が少なく、ドロスピレノンという利尿剤類似のプロゲスチンを含有していることから、アスリートへの処方に向いていると思われるOC（経口避妊薬・ピル）、ヤーズ®。ただ血栓症のリスクが高い可能性があり、アスリートへの処方に慎重にならざるをえない、と１年前に記載した。
その後、他の疫学研究報告を検討してみたが、いまだヤーズ®の血栓症リスクは他のOC以上のものかどうかはっきりしない気配である。
もともと、ドロスピレノン含有OCの血栓リスクが高いという警告がFDAから発せられたのは、質の高い２つの「症例対象研究」で同程度に高い相対危険率が算出されたからであった。
これを否定するためには、より「証拠力」の高いと言われる前向きコホート研究で、ドロスピレノン含有OC服用者と他のOC服用者で血栓症をおこす頻度がかわらないことを証明せねばならない。
じっさい、ヨーロッパの14万人の女性を対象にした前向きコホート研究で、ドロスピレノン含有OCと他のOCによる心血管系の副作用リスクはかわらないという結果が示されていた（Contraception, 2007）のに加え、米国でも4万人以上を対象とした同様の研究で血栓リスクはかわらない（Obstetrics & Gynecology, 2007）という結果が存在する。ヨーロッパの研究は最近もフォロー試験が続いており、学会抄録を見る限りドロスピレノン含有OCのリスクはやはり証明されていないようである。
しかし昨年のFDAの注意喚起をよく読むと、やはりこれらの市販後調査の結果と２つの症例対象研究の結果は「conflicting」としながらも、血栓リスクの可能性を無視できないとする立場をとっている。
この一年でより質の高い前向きコホート研究が登場するのかと待ってみたが、今のところはまだ論文として発表はなされていない。
したがって、ヤーズ®の血栓リスクをとりまく状況は昨年とあまり変わってはいない。ただし僕自身も処方を重ねるにつれ、「吐き気や体重増加・浮腫などの副作用が少ない反面、少量不正出血の頻度が高い」というヤーズ®の特徴がはっきりしてきたように思うので、これらの利点・欠点を個別に勘案しつつ、処方薬を決定していこうと考えている。

無月経の長距離ランナーがみな低エストロゲンとは限らない

無月経の治療を目的に外来にやってくる一流女子長距離ランナーは、ほとんどが血中エストラジオール値30pg/ml以下の低エストロゲン状態である。「一流」というのは「実業団や大学で競技者としてやっている」という意味で、当然ながら皆、BMI18程度、体脂肪率15%程度の痩せ型である。
医学部の３年生に行う講義の内容にならえば、無月経の分類としては「視床下部性」無月経でWHOによる排卵障害のGroup 1。長期化重症化すると下垂体も「冬眠状態」に入り、「下垂体性」無月経の様相も呈する。すなわちLH-RH（GnRH：性腺刺激ホルモン放出ホルモン）投与で下垂体を刺激しても、下垂体ホルモンは低値のまま、となってしまう。LHが1mIU/mL未満になってしまっていると、ほぼこの冬眠状態である。この段階になると卵巣のホルモン分泌活動も低下し、血中エストラジオール値も「小学生レベル」ないしは「おばあちゃんレベル」に低下するわけだ。
で、無月経の長距離ランナーが皆このパターンの無月経かというと、そうでもない者が混じっている。
最近診た２選手は、経腹超音波検査でみると子宮が5cm程度と普通なみの大きさ、子宮内膜が4mm程度とはっきり視認できた。「冬眠」選手だと子宮は3cm程度、内膜は1mm以下でほとんど視認できなくなるのに対して、明らかに違うパターンだ。しかも左右の卵巣がはっきり確認でき、5mm程度の卵胞がぎっしり泡状に詰まっているという特徴があった。
採血してみると、無月経であるにもかかわらず、血中エストラジオール値は60以上、LH 7mIU/mL程度、FSH 4mIU/mL程度と、エストラジオール、下垂体ホルモンともに十分高い値である。
これだけ特徴が揃うと「多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）」と診断できる。WHO排卵障害分類のGroup 2である。
これは日本人でもっとも多い排卵障害の原因の一つで、本人の体質に由来するといってよい。すなわちこの選手たちは長距離走をやっていなくても、月経不順や無月経になる可能性が高いということである。幸いにして低エストロゲンにはならないので、骨粗鬆症を心配しなくてもよいし、ホルモン補充療法を行う必要もない。
ただ無月経のままほうっておいていいわけではなく、エストロゲンだけが作用し、月経により更新されない子宮内膜は子宮内膜癌のリスクが高いことがわかっているので、１〜２ヶ月に１回くらいは黄体ホルモン（Ｐ）剤を投与して消退出血を起こすことが望ましい。
また、体質に由来すると言うことは、競技をやめても排卵障害は続くということである。ひょっとすると妊娠しにくいかもしれず、ずっと婦人科とは縁が切れないかもしれないよ、と説明をしておいた。
たまたまかもしれないが、これまで長距離ランナーの無月経診療で遭遇した多嚢胞性卵巣症候群患者は全て大学生ランナー。なお、多嚢胞性卵巣症候群では血中テストステロン（男性ホルモン）値が異常に高くなることがあるが、これらの選手はテストステロンは正常だった。
こうしたランナーたちにも、ホルモン補充療法ではなく、個別に適切なホルモン療法を提供していくことが婦人科スポーツドクターの役目である。

OTK 60K〜天候に恵まれた（暑かったけど）

青梅から都県境の山々を経て雲取山までのぼり一気に鴨沢まで下る60KのトレイルイベントOTKに今年も参加した。GWのイベントとしてこれだけははずせない。
快晴に恵まれた分、前半暑くてハイドレーションをじゃんじゃん消費。一杯水までに1.5リットル飲みきって、湧き水で満タンにした。ただそれ以降は標高1500m越えで水分消費は激減。何とか最後まで持った。
３回目の参加ともなると、コースの概要も、迷いやすいところもだいたいわかって、ルート探しにエネルギーを使わなくてよくなる。また昨年前半とばしすぎて、一番「走れる」蕎麦粒山〜酉谷山の区間をとぼとぼとなってしまった反省もいかして、今回は上手にまとめることができた。約60kmを10時間35分。昨年より約10分短縮。
慢性化している左アキレス腱痛が途中からだいぶ痛んだが、最後の鴨沢までの6km超の長い下りは快調に飛ばせた。この区間があるから気持ちよく終われる。
ただ、さすがにこれだけの距離と標高差を一気に走ると、アキレス腱以外にも脚じゅうにダメージがきている。当分ロボット歩きとなる予定。

読売新聞にインタビュー記事が載った

しばらく前になるが、４月３日の読売新聞朝刊に記事が載った。「WOMEN　第１部　心と体」と題した特集記事で、ロンドン五輪を控えて女子アスリートの心と体の問題を洗い直す趣旨である。その第１回が「猛練習と減量　体に異変」というタイトルがついて、前半が体操競技、後半が陸上長距離の女子選手をとりあげている。その後半に僕が登場するので紹介しておく。

過酷な体重制限と月経不順は、体操に限った問題ではない。陸上の長距離種目では以前から指摘されてきた。日本陸連の医事委員でもある埼玉医大病院産婦人科の難波聡医師はある年の世界ジュニア選手権に同行して驚いた。20歳未満の選手が参加する大会で、中長距離の女子代表８人のうち７人が、長期的に月経がない無月経の状態だった。
難波医師によると、無月経で問題なのは、ホルモンのバランスが崩れて骨密度が低い状態になることだ。そのため、骨盤などの疲労骨折を起こしやすくなる。難波医師が相談を受けた事例では、こういう選手もいた。
中学の時に初潮があっただけで、その後はなし。高校は駅伝の強豪校に入り、その間も月経はなかった。実業団に入って２年たったが、状態は変わらない。実業団では練習量が増えて、疲労骨折などの故障が増えてきた。レースにも出られず、高校時代の自己ベストを更新できずにいる−−。
難波医師が特に懸念するのは、このように成人になっても月経の周期が確立しなかった選手だ。ずっと月経がなかった選手が、果たして引退後に出産できるのか。「卵巣機能が成熟した人であれば、一時的に月経が止まっても、現役を引退すれば回復すると思う。だが、最近はそういう選手ばかりとも言えない。性成熟期を経験していない選手が、引退して月経リズムが戻ってくるのかという点が、まだよく分かっていない」
難波医師は現在、陸連強化委員会の協力を得て、元実業団選手を対象にしたアンケート調査を実施し、集計作業をすすめている。
（以上４月３日読売新聞朝刊より）

血中エストラジオール値だけではＰによる消退出血の有無はわからない

無月経の女性アスリートが初診してきた場合、最初に採血をすることが多い。LH、FSH、プロラクチンなどの下垂体ホルモンに加え、必ず血中エストラジオール値を測定する。これは要するに卵巣が分泌している女性ホルモン（エストロゲン）の量を表し、だいたい無月経の「重症度」が高いほど低下すると考えてよい。
正常に月経周期が維持されている女性ではおおよそ30pg/mlから120pg/mlくらいの間で血中エストラジオール値は周期的に変動する。
一方、数年以上の長期無月経の患者や閉経後の女性では20pg/ml未満、しばしば（通常よく用いられる測定法であるEIA法の検出感度以下という意味の）10pg/ml未満となってしまう。（ちなみにこのような低濃度のエストラジオールの測定にはEIA法でなくRIA法での検査提出が望ましいのでお知りおきを）
さて、無月経の「重症度」を分類する方法として用いられてきたのは、まず黄体ホルモン（プロゲステロン製剤という意味でＰと略すことがある）を投与してみて、子宮からの消退出血があるかないかを見る、というやり方だ。
ある程度卵巣からのエストロゲン分泌能力が残存していれば、子宮内膜もある程度の厚みとホルモン反応性を残しているため、Ｐ投与後に出血がある。これは「軽症」で「第一度」無月経とされる。
一方、卵巣からのエストロゲン分泌まで低下してしまっているような「重症」無月経ではＰ投与だけでは消退出血がおこらず、「第二度」無月経と分類される。
この第一度、第二度を分ける血中のエストラジオール値はどれくらいかというと、一説によれば32pg/mlとされている。それ以下は「低エストロゲン状態」というわけだ。

最近診察したある20歳の球技選手は、１年間の無月経で血中エストラジオール値も18pg/mlと低下していた。しかし超音波検査をしてみると子宮が（体部のみの測定で）55mmとほぼ正常に近いサイズで、子宮内膜も4mm程度の厚みでしっかりと確認できた。
これはエストラジオール値こそ低いものの黄体ホルモン（Ｐ）投与のみで消退出血がくるのではないかと予想したところ、その通り、「以前の月経並みの」消退出血があったと報告を受けた。
つまりＰ投与で出血があるかどうかを血中エストラジオール値のみで判断するのは難しい。もし同じ18pg/mlであっても、子宮が35mm程度と小さく（「小学生レベル」と説明している）子宮内膜がほとんど見えないほど薄ければ、おそらく消退出血はないであろう。
エストラジオール値と子宮サイズ（内膜厚み）は、血糖値とHbA1cの関係にも似ている。採血時の一瞬間の血糖値ではなく最近１〜２ヶ月の血糖値の指標となるのがHbA1cであるように、最近１〜２ヶ月のエストロゲンの効果の積分値を示すのが子宮サイズや子宮内膜の厚みであろう。これがある程度保たれていれば、Ｐのみで出血をおこすことができるわけだ。
どうしてＰ投与のみで出血させられるかをこんなに気にするかといえば、治療手段に関わるからである。Ｐだけで出血させられないとなると、エストロゲン（Ｅ）とＰをともに投与することになるが、ときとしてこの場合にいわゆるピル（または経口避妊薬、OC）が処方されることがある。このピルがけっこうな副作用をもたらす結果、ホルモン療法自体から選手を遠ざけてしまうことがある。
ところがある程度のエストラジオール分泌が保たれていれば、ときどきＰを投与するだけで子宮内膜を更新することができ、当面の子宮体癌のリスクや不正出血を回避したりすることが可能となる。
したがってスポーツ婦人科医は血中エストラジオール値だけではなく、子宮サイズや内膜の厚さなどを総合的に見て、必要十分なホルモン療法を決定していかなくてはならない。

レプチン製剤の可能性

レプチンというホルモンが運動性無月経に関連して、面白い。
レプチンは最初に「肥満防止物質」として体内、特に脂肪組織で生成されていることが確認された。すなわち、食事を摂取して満腹になってくるとこのレプチンが分泌されて、食欲を抑える働きをする。人間が体脂肪を蓄えるとレプチンの分泌量が増えて食欲が抑えられて、人間の体重や体脂肪は一定に保たれる、そういう働きをすることがわかっていた。
このレプチン、どうやら視床下部性無月経（運動性無月経も一応ここに含まれる）の女性においてその働きが低下しているらしいことがわかってきた。そうなると無月経の女性にレプチンを投与すると無月経が治るのではないか？
実際、10人の視床下部性無月経患者にレプチンを36週間にわたって投与すると７割くらいで月経が再開する。レプチンのプラセボ（偽薬）を投与した群では３割しか再開しなかったから、有意な差がある、という結論になっている。この研究は二重盲検と呼ばれる、薬を処方する医師側も被験者側も、レプチンなのか偽薬なのかわからない状態で行われたので、結論には価値がある。
ところがこのレプチンの薬、メトレレプチンというのだが、毎日１回うたなければいけない注射薬なのだ。これを36週間も注射し続けるのだから、たいへんである。しかも体重減少の副作用がある。この研究でも50kg程度の比較的痩せ型の被験者が調査期間中に3〜4kg体重が減って、メトレレプチンの投与量を減らされたり調節を受けている。
だから視床下部性無月経の中でも神経性食思不振症（拒食症）などの患者には、危険な薬であるといえる。
ただ考えようによっては、無月経の長距離ランナーなどにとっては減量しつつ無月経が回復するとしたら、これはいいかもしれない（極端な減量はもちろん危険なので、この発想に全面的に僕が賛成しているわけではないが）。この研究では無月経回復とともに骨形成も促進する可能性が示されているから、いいことだらけ、とも言える。
（以上、Proc Natl Acad Sci U S A. 米国科学アカデミー紀要　2011 Apr 19;108(16):6585-90. ）
実際アメリカでは、メトレレプチンを高度肥満に対する痩せ薬として開発が開始された。日本では武田薬品が共同開発に参加している。ところが昨年、この開発が中止された。なんでも理由は、レプチン抵抗性を示す被験者が複数現れたから、ということのようだ。このレプチン抵抗性とは、レプチンを投与しても効かなくなってしまった状態で、例えば高度肥満の人はこの状態の可能性がある。
したがって、残念ながらこのレプチンいまだ製剤化されていない。長距離ランナーに減量＋無月経改善＋骨量改善目的に使おうという試みもなされていない。製剤化された場合、ドーピング禁止物質リストの対象になるかどうか、議論が必要なところであろう。高度肥満でないランナーがさらなる減量による競技力向上のために使用するとなれば問題だが、無月経の治療薬とするならば、特に蛋白同化作用は示さないようなので、OKかもしれない。
もし注射薬でなく内服のレプチンが登場したら・・・あっという間に痩せ薬として広まるだろう。

ノルエチステロン含有OCはもはやドーピング検査において問題とならない

以前、経口避妊薬（OC）に含まれるノルエチステロンについてこのように書いたことがある。
「第１世代プロゲスチンであるノルエチステロンは体内で（蛋白同化ホルモンである）ナンドロロンの代謝物の19-ノルアンドロステロンに代謝されることがあり、分析機関から違反結果と報告された場合、陽性と見なされる」。したがって、必ずドーピング検査の場合、申告が必要だと述べたつもりである。
ノルエチステロンが含まれるOCは、オーソM®、ルナベル®などである。ちなみにこの２つは全く同一の薬剤で、避妊目的の自費処方の場合はオーソM®、月経困難症に対する保険処方の場合はルナベル®を処方することになる。

もし、これらのOCをのんでいるとドーピング検査の際に申告しなかった場合、検査機関側はナンドロロンの服用と区別できるのであろうか？

答えは「区別できるので心配ない」である。

実際には、OC服用の事前の申し出の有無に関わらず、検査機関では女性の尿で19-ノルアンドロステロンが検出された場合、妊娠の有無およびノルエチステロンの他の代謝物の有無が測定される。他の代謝物が検出されれば、基本的にノルエチステロン服薬と矛盾しない結果と判断されるわけである。これは日本アンチドーピング機構（JADA）と検査機関からの回答であるから間違いない。

ところが、まだまだノルエチステロンを含むOCはできれば避けること、といった記述が各所に見られる。例えば日本薬剤師会作成の「薬剤師のためのドーピング検査ガイドブック2011年版」を見ると、「ノルエチステロンは詳しい分析により区別されるが、禁止物質と共通の代謝物が生じるため、他の薬剤を使用する方が望ましい」（58ページ）となっている。この記述はもはや根拠がないと言えよう。

これまた以前書いたように、「ノルエチステロンは代謝産物に一部がエストロゲンに転換されるという特徴があり、骨量低下が危惧される若年アスリートなどにとっては好ましい薬剤とも考えられる」。懸念がなくなった以上、今後必要に応じてオーソM®やルナベル®も取り入れていこうと思う。

including, but not limited to ...

ドーピング禁止物質は毎年少しずつ改訂されるので、新しい禁止物質リストには目を通しておかねばならない。禁止物質リストはWADAのページからダウンロードできるので、必要があればその都度すぐ確認することができる。このProhibited Listを読むときにいつも「どういう意味だっけ？」と一瞬考えるのが、標題にあげた"including, but not limited to ..."という決まり文句だ。例えばこんな感じ。

The following classes are prohibited:
Other anti-estrogenic substances including, but not limited to:
clomiphene, cyclofenil, fulvestrant.

この条文は、clomipheneなどの物質はダメだと言っているわけでそこを間違えてはいけないのだが、直訳すると
「以下は禁止される：その他の抗エストロゲン物質、以下を含むがそれに限定されない：クロミフェン・・・」
とでもなろうか。どうしてこんな理屈っぽい言い方をするのかと思ったら、この語法は（Prohibited Listに限らず）英文の契約書や約款に良く出てくる言い回しらしい。”including"のみにしたときに、以下に続く具体例のみに制限的に解釈した裁判所がかつてあったようで、それが理由で「それだけに限定されない」と念押しするようになっているとのこと。契約社会らしい表現だ。


ちなみにここで例にあげたクロミフェンは、無月経や不妊症の治療で広く排卵誘発目的に用いられる内服薬だ。禁止物質であることを知っておいてほしい。